גרורות מוחיות שמקורן בסרטן המעי הגס הופכות שכיחות יותר – תוצאה של שילוב בין שיפור בטיפולים, הארכת חיי המטופלים והתפתחות שינויים ביולוגיים שמאפשרים לסרטן להסתגל לסביבה המוחית. אך למרות העלייה, לרוב הגרורות הללו אין פתרונות טיפוליים יעילים.
מחקר חדש שערכו חוקרי המערך האונקולוגי במרכז הרפואי תל אביב (איכילוב), בראשות פרופ' עידו וולף, ד"ר תמי רובינק וד"ר ענבל גרינברג, מציע תובנה חדשה ומפתיעה: תאי הסרטן משנים את אופיים כשהם חודרים למוח, וסוד ההישרדות שלהם טמון בחלבון אחד – IRS2.
5 צפייה בגלריה
החוקרים ניתחו מאגר גנטי של יותר מ-35,000 דגימות סרטן מעי גס. פרופ' וולף וד"ר רובינק
(צילום: ליאור צור, דוברות איכילוב )
המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Neoro-Oncology. החוקרים ניתחו מאגר גנטי של יותר מ-35,000 דגימות סרטן מעי גס, והשוו בין גידולים ראשוניים לגרורות באיברים שונים. בגרורות מוחיות – ולא בכבד או בריאות – נמצא כי יש ביטוי מוגבר של IRS2, חלבון שמעביר אותות תאיים הקשורים לגדילה ולחילוף חומרים, בעיקר דרך קולטנים לאינסולין ול־IGF-1. בניסויים נעשה שימוש בתרופה NT219 שנמאת כרגע בפיתוח (ניסוי שלב 2 בארה"ב) של חברת Purple Biotech.
"המוח הוא סביבה עוינת לתאי סרטן: פחות חמצן, פחות מזון והרבה מחסומים", מסבירה ד"ר רובינק, חוקרת ראשית במעבדת המחקר של המערך האונקולוגי באיכילוב. "גילינו שהחלבון IRS2 עוזר לתאים הסרטניים להתמודד עם התנאים הקיצוניים האלו. הוא מפעיל את מסלול הבטא-קטנין ומחזק את המיטוכונדריות – מה שמאפשר לתאים לנצל טוב יותר את מה שיש".
המנוע שמאפשר לגרורות לשרוד במוח
בשלב הבא נבחנו ההשפעות של IRS2 במודלים ביולוגיים מגוונים: בתרביות תאים שנחשפו לסביבות המדמות רקמות מוח, כבד וריאה, בעכברים שהוזרקו להם תאים עם או בלי ביטוי של החלבון, ובמערכות אקס-ויוו שנועדו לדמות את תגובת הסביבה החיה. "בכל אחד מהמודלים ראינו שהתאים עם IRS2 שורדים ומתרבים הרבה יותר טוב דווקא בסביבה של המוח", מספרת ד"ר גרינברג, שביצעה דוקטורט במעבדת המחקר של המערך האונקולוגי במסגרת לימודי MD/PhD באוניברסיטת תל אביב. "היתרון שניתן להם כמעט נעלם כשעברו לסביבות אחרות – מה שמוכיח שמדובר במנגנון ייחודי לגרורות מוחיות".
כדי לבדוק אם ניתן לפגוע ביכולת הזו, החוקרים שילבו טיפול בתרופה ניסיונית בשם NT219 – שפועלת לעיכוב בלתי הפיך של IRS2 – יחד עם כימותרפיה קלאסית מסוג 5FU. השילוב הזה, שנבחן בעכברים, הצליח לא רק להאט משמעותית את התפתחות הגרורות, אלא גם להאריך את הישרדותם. "הכימותרפיה לבדה לא הצליחה. רק כשהוספנו את NT219 נוצרה תגובה משמעותית", אומרת ד"ר גרינברג. "בעכברים שקיבלו את השילוב – הגרורות היו קטנות יותר, מועטות יותר, ובחלקם לא התפתחו כלל. זה נותן בסיס חזק לטיפול חדשני".
5 צפייה בגלריה
"בעכברים שקיבלו את השילוב – הגרורות היו קטנות יותר, מועטות יותר". ד"ר ענבל גרינברג
(צילום: ליאור צור, דוברות איכילוב)
5 צפייה בגלריה
פרופ' וולף: "אם גם בבני אדם נראה את מה שראינו בעכברים – מדובר בפריצת דרך"
(צילום: Shutterstock)
בנוסף להשפעה הישירה, יש למנגנון הזה תפקיד במניעת עמידות לתרופות. בטיפולים כימותרפיים, תאי הסרטן נוטים להפעיל את מסלול הבטא-קטנין, שמקנה להם עמידות. אך כשחוסמים את IRS2 – המסלול הזה לא מופעל, והתאים נותרים פגיעים. "זה לא רק טיפול חדש – זה מנגנון שמאפשר להחזיר את היעילות של טיפולים ישנים שכבר לא עבדו", מדגישה ד"ר גרינברג.
לקראת טיפול מונע ואבחון מותאם אישית
השאלה הבאה היא מתי נוכל לראות את הטיפול הזה מגיע לקליניקה. NT219 כבר עברה שלב ראשון של ניסוי קליני בבני אדם, שבו הוכחה הבטיחות שלה, וכעת מתוכנן לה ניסוי קליני בשלב מתקדם יותר – שיבחן את היעילות נגד גרורות מוחיות. "אם גם בבני אדם נראה את מה שראינו בעכברים – מדובר בפריצת דרך", אומר פרופ' וולף, מנהל המערך האונקולוגי באיכילוב. "יש סיכוי למסלול אישור מואץ, במיוחד למטופלים במצב קשה שאין להם חלופות טיפוליות".
5 צפייה בגלריה
"לא מדובר רק בריפוי, אלא בעצירת התהליך לפני שהוא מתחיל". אילוסטרציה
(צילום: Shutterstock)
המטרה הבאה: לא רק לטפל – אלא למנוע. לדברי החוקרים, אם נזהה חולים עם ביטוי מוגבר של IRS2 כבר בשלבים מוקדמים – נוכל לשקול טיפול ייעודי שימנע את התפתחות הגרורות מראש. "זו בהחלט מטרה ריאלית", אומרת ד"ר רובינק. "לא מדובר רק בריפוי, אלא בעצירת התהליך לפני שהוא מתחיל".
התגלית הזו גם מרחיבה את ההבנה שלנו על אופן הפעולה של תאי סרטן בכלל. "תאים שמצליחים לשרוד במוח – מצליחים לשרוד גם באיברים קשים אחרים", אומר פרופ' וולף. "IRS2 מלמד אותנו עיקרון רחב על הסתגלות תאי סרטן לתנאים עוינים – ולכן עיכוב שלו עשוי לשפר את הטיפול גם בגרורות בכבד, ריאות ובטן. לא מדובר רק בפתרון נקודתי, אלא בגישה חדשה לטיפול בסרטן עמיד".
עם זאת, החוקרים מדגישים שגם כשמדובר בתגלית מבטיחה, ישנם אתגרים רבים בדרך: הבדלים בין חולים, שונות בין גרורות, סיכון להשפעה על תאים תקינים ומורכבות ביולוגית של המוח. "לא כל תאי הסרטן מתנהגים אותו הדבר", אומרת ד"ר רובינק. "נצטרך כלים שיזהו מי מתאים לטיפול, ונצטרך לעקוב אחרי בטיחותו לטווח ארוך – במיוחד כשמדובר בסביבה רגישה כמו המוח".
